El Colegio Americano de Puebla fue fundado por la Sra. Anne Jenkins de Buntzler con el apoyo del Dr. Feland Meadows, Jr., el 1º de septiembre de 1942 con la finalidad de atender a los hijos de las familias norteamericanas que radicaban en la ciudad.

El Colegio abrió de manera formal el 1º de febrero de 1943 en una casa rentada ubicada en la Av. 17 Poniente No. 901. El año escolar inició con 75 alumnos.

En el verano de 1945 el Profr. H. Stephen Stockmeyer fue llamado a asumir el puesto de Director del Colegio. El Colegio cambió su ubicación a la Calle 15 Sur No. 710.

Durante el año escolar 1946, los alumnos matriculados aumentaron a 150, con lo que se tuvo que rentar un inmueble más grande, esta vez ubicado en la Calle 13 Sur No. 2102. En ese ciclo comenzaron a asistir alumnos al nivel de secundaria.

En febrero de 1949 se terminó la construcción de un nuevo edificio ubicado en la 9 Poniente 2709 y estuvo listo para ocuparse ese mismo año. La matrícula se incrementó a 400 alumnos.

En agosto de 1949, el Profr. Harold House, fue nombrado Director del Colegio. Bajo su dirección, la Escuela Secundaria fue incorporada a la Secretaría de Educación Pública.

En febrero de 1956 fue nombrado como Director General el Profr. Ramón T. Mosley. La matrícula del Colegio continuó en crecimiento y en 1958 fue necesario hacer adiciones a la construcción original para albergar las clases de arte, música y los laboratorios de ciencias.

En 1961 el Profr. Max Tudor fue llamado para tomar su lugar. Ante el crecimiento de la población escolar, la Sra. Anita Jenkins de Buntzler gestionó con su hermano, el Sr. William O. Jenkins, un lugar para construir un segundo plantel para atender a un mayor número de alumnos.

Antes de poder realizar la obra, el Sr. Jenkins falleció y la Sra. Buntzler comenzó a crear una transición del Colegio a estructuras legales más permanentes. El Sr. Manuel Espinosa Yglesias, sucesor del Sr. Jenkins como Presidente de la Fundación Mary Street Jenkins, tomó la iniciativa de crear la Fundación Colegio Americano de Puebla y transferir el patrimonio del Colegio a la nueva Fundación.

En 1965 el Dr. Tudor dejó la dirección del Colegio y fue nombrado el Dr. John Dobson para tomar su lugar.

En el periodo 1965-1970 fue construido el nuevo plantel del Colegio previsto por el Sr. Jenkins, rodeado de campos de siembra y ubicado frente a lo que es actualmente la Avenida 31 Poniente.

En 1969 la Sra. Buntzler se retiró del Colegio y con su esposo se mudó a los Estados Unidos. Se abrió la Escuela de Comercio en el Colegio.

En junio de 1970, el Dr. John Dobson se trasladó al Departamento de Educación de la UDLA. El Dr. Chaffee fue invitado para asumir la Dirección del Colegio.

En 1976, la Fundación Mary Street Jenkins cedió al Colegio el uso de su plantel en la colonia Huexotitla para la Secundaria.

Entre 1980 y 2000, se hicieron varias obras en el plantel Las Ánimas, construyendo nuevos salones y ampliando salones existentes.

Entre 1995 y 2004 se construyó en el plantel La Paz un amplio y moderno gimnasio/auditorio con dos canchas reglamentarias para baloncesto, que a la vez tiene capacidad para 1,000 personas que pueden presenciar graduaciones, conciertos y obras de teatro en un escenario adecuado.

En  marzo de 2006, el Colegio obtuvo la autorización de la OBI para enseñar sus tres programas: PEP (Programa de la Escuela Primaria), PAI (Programa de Años Intermedios) y el Diploma
 
El Dr. Arthur Chaffee se retiró del cargo en julio de 2006 y lo sustituyó el Dr. Francisco Galicia Ortega, quien es el actual Director General.