El Colegio abrió de manera formal el 1º de febrero de 1943 en una casa rentada ubicada en la avenida 17 Poniente No. 901. El año escolar inició con 75 alumnos.

En el verano de 1945 el Prof. H. Stephen Stockmeyer fue llamado a asumir el puesto de director del Colegio. El Colegio cambió su ubicación a la calle 15 Sur No. 710.

Durante el año escolar 1946, los alumnos matriculados aumentaron a 150, por lo que se rentó un inmueble más grande, esta vez ubicado en la calle 13 Sur No. 2102. En ese ciclo comenzaron a asistir alumnos al nivel de secundaria.

En febrero de 1949 se terminó la construcción de un nuevo edificio ubicado en la 9 Poniente 2709 y estuvo listo para ocuparse ese mismo año. La matrícula se incrementó a 400 alumnos.

En agosto de 1948, el Prof. Harold House, fue nombrado director del Colegio. Bajo su dirección, la Escuela Secundaria fue incorporada a la Secretaría de Educación Pública.

En febrero de 1956 fue nombrado como director general el Prof. Ramón T. Mosley. La matrícula del Colegio continuó en crecimiento y en 1958 fue necesario hacer adiciones a la construcción original para albergar las clases de arte, música y los laboratorios de ciencias.

En 1961 el Prof. Max Tudor fue llamado para tomar su lugar. Ante el crecimiento de la población escolar, la Sra. Anita Jenkins de Buntzler gestionó con su hermano, el Sr. William O. Jenkins, un lugar para construir un segundo plantel para atender a un mayor número de alumnos.

Antes de poder realizar la obra, el Sr. Jenkins falleció y la Sra. Buntzler comenzó a crear una transición del Colegio a estructuras legales más permanentes. El Sr. Manuel Espinosa Yglesias, sucesor del Sr. Jenkins como presidente de la Fundación Mary Street Jenkins, tomó la iniciativa de crear la Fundación Colegio Americano de Puebla y transferir el patrimonio del Colegio a la nueva Fundación.

En 1965 el Dr. Tudor dejó la dirección del Colegio y fue nombrado el Dr. John Dobson para tomar su lugar.

En el periodo 1965-1970 fue construido el nuevo plantel del Colegio previsto por el Sr. Jenkins, rodeado de campos de siembra y ubicado frente a lo que es actualmente la avenida 31 Poniente.

En 1969 la Sra. Buntzler se retiró del Colegio y con su esposo se mudó a los Estados Unidos. Se abrió la Escuela de Comercio en el Colegio.

En junio de 1970, el Dr. John Dobson se trasladó al Departamento de Educación de la UDLA. El Dr. Chaffee fue invitado para asumir la Dirección del Colegio.

En 1976, la Fundación Mary Street Jenkins cedió al Colegio el uso de su plantel en la colonia Huexotitla para la Secundaria.

Entre 1980 y 2000, se hicieron varias obras en el plantel Las Ánimas, construyendo nuevos salones y ampliando salones existentes.

Entre 1995 y 2004 se construyó en el plantel La Paz un amplio y moderno gimnasio/auditorio con dos canchas reglamentarias para baloncesto, que a la vez tiene capacidad para 1,000 personas que pueden presenciar graduaciones, conciertos y obras de teatro en un escenario adecuado.

El Colegio obtuvo la autorización del Bachillerato Internacional (IB) para enseñar sus tres programas en los siguientes años: 1998, Programa del Diploma; 2004, Programa de la Escuela Primaria (PEP) y 2006, Programa de los Años Intermedios (PAI).

En 2004 se graduó la última generación del Departamento de Asistentes Administrativos (antes Escuela de Comercio) del Colegio.

El Dr. Arthur Chaffee se retiró del cargo en julio de 2006 y lo sustituyó el Dr. Francisco Galicia Ortega, quien es el actual director general.

En 2011 el Colegio se incorporó a la International Alliance for Invitational Education (IAIE). El Colegio fue el primero del país en pertenecer a la Alianza, que cuenta a la fecha con más de cien instituciones afiliadas a nivel mundial.

Desde 2010 el Colegio cuenta con la autorización para impartir cursos del Programa Advanced Placement del College Board en la Preparatoria y, en 2012, empezó a ofrecer el International Diploma, también del College Board.

En febrero de 2012 se selló en el Plantel Las Ánimas una Cápsula del Tiempo del Colegio, para conservar el testimonio del mismo, al celebrar su Septuagésimo Aniversario. La cápsula será abierta 15 años después.

De septiembre de 2011 a agosto de 2013 se llevaron a cabo varias obras de remodelación en el plantel La Paz: fachada exterior, salones, cafetería, centro de medios de información, baños, sala de juntas, salón de profesores, fachada interior y terraza.

En 2014, en el plantel Las Ánimas, se ampliaron salones, pasillos, enfermería y oficinas de Preescolar. También se construyó el nuevo site y se remodelaron las canchas de usos múltiples y la fachada interior de la Primaria.

En septiembre de 2015, se inauguró el nuevo edificio de la Secundaria en el plantel Las Ánimas, con instalaciones, mobiliario y equipo apropiados para atender las necesidades actuales de este departamento, tanto desde el punto de vista educativo, como del número de estudiantes. De esta manera se podrá dar continuidad a los proyectos necesarios para seguir cumpliendo la misión educativa de la Fundación Colegio Americano de Puebla.